La La isla de patogenicidad-1 (SPI-1) fue el primer locus mayor de patogenicidad descrito para Salmonella. Fue encontrado en base a una propiedad fundamental, la invasividad. La idea inicial fue identificar una mutante natural de S. typhimurium que no invadiera células epiteliales en cultivo. Posteriormente, se clonó en un plásmido vector una mezcla de fragmentos del genoma de una cepa naturalmente invasiva (banco de genes), y se introdujo (complementó) a células de la mutante, identificando un fragmento que le confería la capacidad invasiva. Así se aisló un fragmento que contenía genes de invasividad, que fue denominado invCBA. Posteriormente, se realizó mutagénesis dirigida de este locus (o sitio del genoma) en la cepa silvestre invasiva, con transposones (fragmentos de ADN que se insertan en otro ADN causando su mutación), confirmando que, al hacerlo, se disminuía la capacidad invasiva.
Esta región ha sido extensamente estudiada y el número de genes en él contenida se ha extendido a 30. Se encuentra en el centisoma 63 y abarca 40 kb.
Así, los genes inv originales se han extendido a invJICBAEGFH, en donde la mayoría forman parte de un sistema de secreción tipo III, y donde las proteínas InvJ e InvH son secretados. Un sistema de secreción tipo III es, esencialmente, uno que se activa por contacto de la bacteria con las células hospedantes. Estos sistemas forman un puente de proteínas (pudiendo ser en forma de aguja), a través del cual atraviesan moléculas que ejercerán un efecto sobre la célula hospedante. De hecho, por ello, algunas de las proteínas del sistema de secreción tipo III forman parte de la membrana interna y otras son exportadas. También participan en la secreción los genes spaSRQPO (denominados así por su similitud con los genes de otra bacteria invasiva, Shigella) y los genes sipADCB ("salmonella invasion proteins"). El locus invC codifica para una ATPasa que aparentemente provee energía para el proceso; y sptP codifica para una fosfatasa que actúa sobre las tirosinas de proteínas de la célula hospedante ("salmonella protein tyrosine phosphatase"), alterando la transducción de señales. De manera global, la bacteria busca a través de éste y otros sistemas alterar la célula hospedante (por ejemplo, una célula epitelial) a fin de penetrarla : se ha observado, por ejemplo, queSalmonella causa un fenómeno de arrugamiento u oleaje , por desarreglos causados en el citoesqueleto; para después ser engullido y empezar a multiplicarse en un compartimento vacuolar .
Curiosamente, el gen regulador hilA fue descubierto independientemente porque su sobre expresión confería capacidad hiperinvasiva a la Salmonella ("hyper invasive locus"). Se ha determinado que codifica para un regulador que activa los promotores para los genes inv y spa, sip y org ("oxygen-regulated gene"). El locus invF, a su vez, codifica para un regulador positivo para otros genes del locus. El locus sicA codifica para una proteína chaperona ("salmonella invasion chaperone"), que actúa en conjunción con la proteína reguladora InvF. Los genes prgKJIH ("PhoP repressed genes") son prendidos por la proteína HilA y apagados por la proteína reguladora PhoP, la cual también tiene un efecto regulador negativo sobre la expresión de hilA. La expresión de HilA, a su vez, es regulada positivamente por otro sistema regulador SirA/SirC.
De esta manera, una secuencia de eventos podría ser:
a) Las proteínas SirA y SirC promueven la transcripción de los locus hilC y hilD, produciéndose las proteínas HilC y HilD .
b) Las proteínas SirA, SirC, HilC y HilD se asocian a la ARN polimerasa para prender la transcripción de los genes orgA, prg y hilA .
c ) Las proteínas HilA y SirC se asocian a la ARN polimerasa para transcribir a partir de los operones inv y sip .
d) El aumento en la proteína PhoP inhibe la transcripción de los genes hilC y hilD, orgA y prg, y hilA, causando una disminución de la proteína activadora HilA .
e) El agotamiento de HilA causa el apagamiento de la transcripción en todo el sistema .
Este circuito ilustra cómo ha evolucionado un sistema de prendido y apagado de genes en bacterias; y nos da la idea de cuán complejo pueden ser los procesos de virulencia en Salmonella, sobre todo si consideramos que hay muchos otros genes involucrados en patogénesis.
Alteraciones en los niveles séricos de enzimas hepáticos durante la
enterocolitis por Salmonella enteritidis
Una alta proporción de pacientes con enterocolitis aguda por S. enteritidispresenta alteración en los niveles séricos de enzimas hepáticos de uso habitual, sobre todo AST, ALT y GGT. Esta alteración es leve en la mayoría de los casos, y transitoria.
Existen pocas referencias en la literatura sobre alteraciones hepáticas durante episodios de enterocolitis aguda infecciosa. En un estudio retrospectivo de 727 casos de enterocolitis, Tositti y cols. encontraron que los rotavirus eran la causa de elevación de ALT sérica de forma más frecuente y más marcada, por lo que sugirieron que la infección por rotavirus debe sospecharse en pacientes adultos con diarrea aguda y elevación de transaminasas (5). Dichos autores, sin embargo, encontraron elevación de ALT en 13 de 125 casos (10%) de enterocolitis por Salmonella spp. en pacientes sin hepatopatía previa conocida (5), cifra similar a la encontrada en el presente estudio. Resulta plausible que la enterocolitis por S. enteritidis se acompañe de alteraciones en los enzimas hepáticos ya que, si bien se trata de una infección aparentemente limitada al tubo digestivo, se acompaña frecuentemente de manifestaciones que reflejan respuesta inflamatoria sistémica. La alteración de los enzimas hepáticos, como otras manifestaciones sistémicas de la infección por S. enteritidis, podría estar causada por el paso al torrente circulatorio de gérmenes o sus productos (6) y la consiguiente activación inmunitaria y producción de citoquinas o otras sustancias con capacidad hepatotóxica. De esta forma, las alteraciones hepáticas inducidas por la infección por S. enteritidis serían similares a las de un "hígado de sepsis" (8,9) de cualquier otra etiología. No disponemos de datos para afirmar si la frecuencia o gravedad de las alteraciones hepáticas durante la enterocolitis por S. enteritidis son diferentes de las inducidas por otros agentes infecciosos. En la población estudiada, sin embargo, las alteraciones en los enzimas hepáticos (AST, ALT o GGT) se asociaron con la presencia de fiebre, pero no de forma significativa con otros datos clínicos de síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (taquicardia, alteraciones en los recuentos leucocitarios), con datos de sepsis grave (hipotensión arterial, insuficiencia renal), ni con la presencia de bacteriemia detectable.
En la interpretación de los resultados, es preciso tener en cuenta las limitaciones de este tipo de estudios. En cuanto a posibles sesgos por la forma de selección de los pacientes, hay que tener en cuenta que el estudio fue realizado en pacientes ingresados en el hospital. Todos ellos presentaban algún dato para requerir dicho ingreso, de forma que en todos los casos la enterocolitis podría ser clasificable como grave . Esta es la razón de que una elevada proporción de los pacientes fueran tratados con antibióticos. La población de referencia a la que podrían ser extrapolables los resultados serían, por tanto, los pacientes con enterocolitis porS. enteritidis de similar gravedad. Por otra parte, los estudios de prevalencia no son ideales para establecer causalidad (en este caso en la asociación entre enterocolitis por S. enteritidis y alteraciones en los enzimas hepáticos) por el posible sesgo de ambigüedad temporal. Aunque para los análisis de prevalencia se excluyeron los pacientes con hepatopatía conocida o causa de ella, no se puede descartar que algunos pacientes presentasen la alteración en los enzimas hepáticos previamente al episodio de enterocolitis. El sobrepeso como causa de tal alteración no se pudo valorar. La causa de hepatopatía previa más frecuentemente encontrada fue el consumo excesivo de alcohol, que además puede modificar la gravedad de la infección por S. enteritidis.
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